Clopidogrel 2

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clopidogrel ADVERTENCIA: disminuye la eficacia en la metabolizadores lentos La eficacia de bisulfato de clopidogrel depende de su activación a un metabolito activo por el sistema citocromo P450 (CYP), principalmente CYP2C19 [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. bisulfato de clopidogrel en las dosis recomendadas de formas menos que metabolito y tiene un menor efecto sobre la función plaquetaria en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2C19. Los metabolizadores lentos con síndrome coronario agudo o sometidos a intervención coronaria percutánea tratado con bisulfato de clopidogrel en las dosis recomendadas presentan mayores tasas de eventos cardiovasculares que los pacientes con función normal del CYP2C19. Existen pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 de un paciente; estas pruebas se pueden utilizar como una ayuda para determinar la estrategia terapéutica [ver Farmacología clínica (12.5)]. Considere las estrategias de tratamiento o alternativas de tratamiento en los pacientes identificados como metabolizadores lentos de CYP2C19 [véase Dosis y Administración (2.3)]. Indicaciones y uso de Clopidogrel Síndrome coronario agudo (SCA) Para los pacientes con no-elevación del segmento ST ACS [angina inestable (UA) / sin elevación del ST infarto de miocardio (IMSEST)], incluidos los pacientes que van a ser tratados médicamente y los que tienen que ser tratados con revascularización coronaria, tabletas de clopidogrel , USP ha demostrado que disminuye la velocidad de un criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM), o un accidente cerebrovascular, así como la tasa de un criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, IM, ictus o isquemia refractaria. Para los pacientes con infarto de miocardio con elevación del ST (STEMI), tabletas de clopidogrel, USP han demostrado reducir la tasa de mortalidad por cualquier causa y la velocidad de un criterio de valoración combinado de muerte, reinfarto o accidente cerebrovascular. El beneficio para los pacientes que se someten a una intervención coronaria percutánea primaria se desconoce. La duración óptima de los comprimidos de clopidogrel, la terapia de la USP de ACS es desconocido. IM reciente, derrame cerebral reciente o enfermedad arterial periférica establecida Para los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente (IAM), ictus reciente o enfermedad arterial periférica establecida, tabletas de clopidogrel, USP han demostrado reducir la tasa de un criterio de valoración combinado de nuevo ictus isquémico (mortal o no), nuevo MI ( muerte vascular fatal o no), y otros. Clopidogrel Dosis y Administración El síndrome coronario agudo tabletas de clopidogrel se pueden administrar con o sin alimentos [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Para los pacientes sin elevación del ST, ACS (IAM / SST), iniciar tabletas de clopidogrel con una sola dosis de carga de 300 mg por vía oral y luego continuar a 75 mg una vez al día. Iniciar la aspirina (75 a 325 mg una vez al día) y continuar en combinación con los comprimidos de clopidogrel [véase Estudios clínicos (14.1)]. Para los pacientes con STEMI, la dosis recomendada de la tableta El clopidogrel es de 75 mg una vez al día por vía oral, administrado en combinación con aspirina (75 a 325 mg una vez al día), con o sin trombolíticos. tabletas de clopidogrel pueden ser iniciados con o sin una dosis de carga [véase Estudios clínicos (14.1)]. IM reciente, derrame cerebral reciente o enfermedad arterial periférica establecida La dosis diaria recomendada de la tableta El clopidogrel es de 75 mg una vez al día por vía oral, con o sin alimentos [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Los metabolizadores lentos de CYP2C19 estado metabolizador pobre CYP2C19 se asocia con la disminución de la respuesta antiagregante con clopidogrel. Aunque un régimen de dosis más altas en los metabolizadores lentos aumenta la respuesta antiplaquetaria [véase Farmacología Clínica (12.5)]. un régimen de dosis apropiado para esta población de pacientes no se ha establecido. Uso con inhibidores de la bomba de protones (IBP) Evitar el uso de omeprazol o esomeprazol con tabletas de clopidogrel. Omeprazol y esomeprazol reducen significativamente la actividad antiplaquetaria de tabletas de clopidogrel. Cuando se requiere la administración concomitante de un IBP, considerar el uso de otro agente reductor de ácido con efecto inhibidor de CYP2C19 mínimo o nulo sobre la formación del metabolito activo de clopidogrel [véase Advertencias y precauciones (5.1). Interacción con otros medicamentos (7.1) y Farmacología clínica (12.3)]. Formas farmacéuticas y concentraciones 75 mg comprimidos: Rosa de color, redondos, biconvexos, borde biselado, comprimidos recubiertos con película grabados con en el otro lado. Contraindicaciones El sangrado activo tabletas de clopidogrel están contraindicados en pacientes con hemorragia patológica activa, tal como úlcera péptica o hemorragia intracraneal. hipersensibilidad tabletas de clopidogrel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad (por ejemplo, anafilaxis) a clopidogrel oa cualquiera de los componentes del producto [véase Reacciones Adversas (6.2)]. Advertencias y precauciones Disminuida antiplaquetario actividad debido a la alteración de la función CYP2C19 El clopidogrel es un profármaco. La inhibición de la agregación plaquetaria por clopidogrel se logra a través de un metabolito activo. El metabolismo de clopidogrel en su metabolito activo puede verse afectada por las variaciones genéticas en el CYP2C19 [véase el recuadro de advertencia] y por las medicaciones concomitantes que interfieren con la CYP2C19. Inhibidores de la bomba de protones Evitar el uso concomitante de clopidogrel bisulfato con omeprazol o esomeprazol porque tanto reducir significativamente la actividad antiplaquetaria de bisulfato de clopidogrel [véase Interacciones farmacológicas (7.1) y Dosis y Administración (2.4)]. Riesgo general de sangrado Tienopiridinas, incluyendo bisulfato de clopidogrel, aumentan el riesgo de sangrado. Si un paciente es someterse a la cirugía no es deseado y un efecto antiplaquetario, deje de bisulfato de clopidogrel cinco días antes de la cirugía. En los pacientes que interrumpieron el tratamiento más de cinco días antes de la CABG las tasas de hemorragias mayores fueron similares (tasa de eventos 4.4% bisulfato de clopidogrel + aspirina; 5,3% con placebo + aspirina). En los pacientes que siguieron con el tratamiento dentro de los cinco días de la DAC, la tasa de hemorragias graves fue del 9,6% para el bisulfato de clopidogrel + aspirina, y el 6,3% para placebo + aspirina. Las tienopiridinas inhiben la agregación plaquetaria para el tiempo de vida de la plaqueta (7 a 10 días), de modo reteniendo una dosis no será útil en el manejo de un evento de sangrado o el riesgo de sangrado asociado con un procedimiento invasivo. Debido a que la vida media de clopidogrel sin embargo, las transfusiones de plaquetas dentro de las 4 horas de la dosis de carga o 2 horas de la dosis de mantenimiento puede ser menos eficaz. La interrupción del bisulfato de clopidogrel Evitar fallos de la terapia, y si bisulfato de clopidogrel debe suspenderse temporalmente, reiniciar tan pronto como sea posible. La suspensión prematura de bisulfato de clopidogrel puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares. Los pacientes con reciente ataque isquémico transitorio (AIT) o ictus En los pacientes con AIT o ictus que están en alto riesgo de eventos isquémicos recurrentes reciente, la combinación de aspirina y bisulfato de clopidogrel no se ha demostrado ser más eficaz que el bisulfato de clopidogrel solo, pero la combinación se ha demostrado que aumentar el sangrado importante. Púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) TTP, a veces mortal, se ha reportado el uso siguiente de bisulfato de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta (2 semanas). PTT es una enfermedad grave que requiere tratamiento urgente incluyendo plasmaféresis (intercambio de plasma). Se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (esquistocitos [eritrocitos fragmentados] visto en frotis de sangre periférica), alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre [véase Reacciones Adversas (6.2)]. La reactividad cruzada entre Tienopiridinas Hipersensibilidad incluyendo rash, angioedema o reacciones hematológicas han sido reportados en pacientes que recibieron clopidogrel, incluidos los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad o hematológica reacción a otras tienopiridinas [véase Contraindicaciones (4.2) y Reacciones adversas (6.2)]. Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas graves se discuten a continuación y en otros lugares en el etiquetado: Estudios clínicos Experiencia Dado que los ensayos clínicos se realizan en muy diversas condiciones y duraciones de seguimiento, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. bisulfato de clopidogrel se ha evaluado la seguridad en más de 54.000 pacientes, incluyendo más de 21.000 pacientes tratados durante 1 año o más. Las reacciones adversas clínicamente importantes observados en los ensayos que comparan bisulfato de clopidogrel más aspirina con placebo más aspirina y los ensayos que comparan bisulfato de clopidogrel solo con la aspirina sola se discuten a continuación. En el estudio CURE, el uso de clopidogrel con aspirina se asoció con un aumento de la hemorragia mayor (principalmente gastrointestinales y en los sitios de punción) en comparación con el placebo con aspirina (ver Tabla 1). La incidencia de hemorragia intracraneal (0,1%) y hemorragia fatal (0,2%) fueron las mismas en ambos grupos. Otros eventos de sangrado que se informó con mayor frecuencia en el grupo de clopidogrel fueron epistaxis, hematuria, y una contusión. La incidencia global de hemorragia se describe en la Tabla 1. Tabla 1: CURE incidencia de complicaciones hemorrágicas (% de pacientes) * Otras terapias estándar se utilizaron en su caso. Dado lugar a la interrupción de la medicación del estudio. Bisulfato de clopidogrel (+ aspirina) * (n = 6259) El noventa y dos por ciento (92%) de los pacientes en el estudio CURE recibido la heparina o heparina de bajo peso molecular (HBPM), y la tasa de hemorragia en estos pacientes fue similar a los resultados generales. En el ensayo COMMIT, se observaron tasas similares de hemorragia mayor en los grupos de placebo y bisulfato de clopidogrel, los cuales también recibieron aspirina (ver Tabla 2). Tabla 2: Incidencia de acontecimientos hemorrágicos COMMIT (% de pacientes) * Hemorragias graves fueron las hemorragias cerebrales o hemorragias cerebrales no cree que han causado la muerte o que requirió transfusión. ** La tasa relativa de las hemorragias mayores no cerebrales o cerebrales fue independiente de la edad. Las tasas de eventos de bisulfato de clopidogrel + aspirina por edad fueron: 70 años = 0,7%. Tipo de sangrado Bisulfato de clopidogrel (+ aspirina) (n = 22 961) Placebo (+ aspirina) (n = 22 891) CAPRIE (bisulfato de clopidogrel frente a aspirina) En CAPRIE, hemorragia gastrointestinal se produjo a una tasa del 2% en los que recibieron bisulfato de clopidogrel frente a 2,7% en los que recibieron aspirina; hemorragia que requiere hospitalización se produjo en el 0,7% y 1,1%, respectivamente. La incidencia de hemorragia intracraneal fue 0,4% para clopidogrel bisulfato en comparación con 0,5% de la aspirina. Otros eventos de sangrado que se informó con mayor frecuencia en el grupo de clopidogrel fueron epistaxis y el hematoma. Otros eventos adversos En el estudio CURE y carisma, que en comparación bisulfato de clopidogrel más aspirina con la aspirina sola, no hubo diferencia en la tasa de eventos adversos (distintos de sangrado) entre bisulfato de clopidogrel y placebo. En CAPRIE, que comparó bisulfato de clopidogrel a la aspirina, el prurito se informó con mayor frecuencia en los que recibieron bisulfato de clopidogrel. Se informó de ninguna otra diferencia en la tasa de eventos adversos (distintos de sangrado). La experiencia posterior a la comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de bisulfato de clopidogrel. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de un tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: agranulocitosis, anemia aplásica / pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), la hemofilia adquirida Un Trastornos oculares. Ocular (conjuntival, ocular, retina) sangrado Trastornos gastrointestinales: gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal con desenlace fatal, colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis, úlcera gástrica / duodenal, diarrea Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fiebre, hemorragia de la herida operatoria Trastornos hepatobiliares: La insuficiencia hepática aguda, hepatitis (no infecciosa), las pruebas de función hepática anormal Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilácticas, enfermedad del suero Musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: musculoesquelético sangrado, mialgia, artralgia, artritis trastornos del sistema nervioso: trastornos del gusto, sangrado intracraneal fatal, dolor de cabeza Trastornos psiquiátricos: confusión, alucinaciones Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: broncoespasmo, neumonitis intersticial, sangrado del tracto respiratorio, neumonía eosinofílica Trastornos renales y urinarios: Aumento de los niveles de creatinina De la piel y del tejido subcutáneo: maculopapular, erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, dermatitis ampollosa, eczema, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, aguda pustulosis exantemática generalizada (PEGA), angioedema, síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos, erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eritema multiforme, sangrado de la piel, liquen plano, prurito generalizado Trastornos vasculares: vasculitis, hipotensión Interacciones con la drogas Los inhibidores de CYP2C19 El clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo en parte por CYP2C19. El uso concomitante de ciertos medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima da lugar a concentraciones plasmáticas reducidas del metabolito activo de clopidogrel y una reducción en la inhibición plaquetaria [véase Advertencias y precauciones (5.1) y Dosis y Administración (2.4)]. Inhibidores de la bomba de protones (IBP) Debe evitarse el uso concomitante de clopidogrel bisulfato con omeprazol o esomeprazol. En estudios clínicos, el omeprazol ha demostrado reducir la actividad antiplaquetaria del bisulfato de clopidogrel cuando se administra de forma concomitante o 12 horas de diferencia. Un régimen de dosis más alta de clopidogrel se administra concomitantemente con omeprazol aumenta la respuesta antiagregante plaquetario; un régimen de dosis apropiado no se ha establecido. Se observó una reducción similar en la actividad antiplaquetaria con esomeprazol cuando se administra concomitantemente con bisulfato de clopidogrel. Considere el uso de otro agente reductor de ácido con efecto inhibidor de CYP2C19 mínimo o nulo sobre la formación del metabolito activo de clopidogrel. Dexlansoprazol, lansoprazol y pantoprazol tienen menos efecto sobre la actividad antiplaquetaria del clopidogrel bisulfato de omeprazol o esomeprazol hizo [ver Dosis y Administración (2.4). Advertencias y Precauciones (5.1) y Farmacología Clínica (12.3)]. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) La coadministración de bisulfato de clopidogrel y AINEs aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal. La warfarina (CYP2C9 Sustratos) A pesar de que la administración de clopidogrel 75 mg por día no modificó la farmacocinética de S-warfarina (un sustrato de CYP2C9) o INR, en pacientes que reciben tratamiento con warfarina a largo plazo, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a los efectos independientes sobre hemostasis. Sin embargo, en altas concentraciones en vitr o, Clopidogrel inhibe CYP2C9. ISRS y los IRSN Puesto que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) afecta a la activación plaquetaria, la administración concomitante de ISRS y los IRSN con Clopidogrel puede aumentar el riesgo de hemorragia. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo Categoría B del embarazo Los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos a dosis de hasta 500 y 300 mg / kg / día, respectivamente (65 y 78 veces la dosis humana diaria recomendada, respectivamente, sobre una base de mg / m2), no revelaron evidencia de alteración de la fertilidad o fetotoxicidad debido a clopidogrel. Hay, sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de una respuesta humana, bisulfato de clopidogrel debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Las madres lactantes Los estudios en ratas han demostrado que el clopidogrel y / o sus metabolitos se excretan en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de clopidogrel, debe tomarse una decisión acerca de si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica. Un ensayo aleatorizado controlado con placebo (clarinete) no demostró un beneficio clínico de clopidogrel en recién nacidos y lactantes con cardiopatía congénita cianótica paliado con una derivación arterial sistémico-pulmonar. Los posibles factores que contribuyen a este resultado fueron la dosis de clopidogrel, la administración concomitante de aspirina y el inicio tardío del tratamiento después de la paliación de la derivación. No se puede descartar que un ensayo con un diseño diferente sería demostrar un beneficio clínico en esta población de pacientes. uso geriátrico Del número total de sujetos en los estudios clínicos controlados y curar CAPRIE, aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con clopidogrel bisulfato eran mayores de 65 años de edad y mayores, y el 15% eran mayores de 75 años. En el ensayo COMMIT, aproximadamente el 58% de los pacientes tratados con clopidogrel bisulfato tenían 60 años o más, el 26% de los cuales eran mayores de 70 años. El riesgo observado de eventos de sangrado con bisulfato de clopidogrel más aspirina versus placebo más aspirina por categoría de edad se presenta en la Tabla 1 y la Tabla 2 para la cura y COMMIT ensayos, respectivamente [véase Reacciones Adversas (6.1)]. No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave [véase Farmacología Clínica (12.2)]. Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis es necesaria en pacientes con insuficiencia hepática [ver Farmacología Clínica (12.2)]. La sobredosis inhibición de plaquetas por bisulfato de clopidogrel es irreversible y tendrá una duración de la vida de la plaqueta. Sobredosis por administración de clopidogrel puede dar lugar a complicaciones hemorrágicas. Una dosis oral única de Clopidogrel en 1500 o 2000 mg / kg fue letal para los ratones y las ratas y en 3,000 mg / kg a babuinos. Los síntomas de toxicidad aguda fueron vómitos, postración, dificultad para respirar, y la hemorragia gastrointestinal en animales. Sobre la base de verosimilitud biológica, la transfusión de plaquetas puede restaurar la capacidad de coagulación. Descripción clopidogrel bisulfato de clopidogrel es un inhibidor de la clase tienopiridina de P2Y 12 receptores de ADP plaquetarios. Químicamente es metil (+) - (S) - H 2 SO 4 y su peso molecular es 419,9. La fórmula estructural es la siguiente: Bisulfato de clopidogrel USP es un polvo blanco a blanquecino. Es prácticamente insoluble en agua a pH neutro pero muy soluble a pH 1. También se disuelve libremente en metanol, se disuelve escasamente en cloruro de metileno, y es prácticamente insoluble en éter etílico. Tiene una rotación óptica específica de aproximadamente +56. tabletas de clopidogrel, de la USP para la administración oral se proporcionan como color de rosa, redondos, biconvexos, borde biselado, troquelado, comprimidos recubiertos con película que contienen 97.875 mg de bisulfato de clopidogrel, que es el equivalente molar de 75 mg de clopidogrel base. Cada comprimido recubierto con película contiene crospovidona, aceite de ricino hidrogenado, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hipromelosa 15cP, óxido de hierro rojo, monohidrato de lactosa, manitol, celulosa microcristalina, polietilenglicol 6000, dióxido de titanio y triacetina como ingredientes inactivos. Clopidogrel - Farmacología Clínica Mecanismo de acción El clopidogrel es un inhibidor de la activación de las plaquetas y la agregación a través de la unión irreversible de su metabolito activo a la clase P2Y 12 de receptores de ADP de las plaquetas. farmacodinámica El clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación de plaquetas. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión de la adenosina difosfato (ADP) a su receptor P2Y de plaquetas 12 y la posterior activación mediada por ADP del complejo GPIIb / IIIa de glicoproteína, lo cual inhibe la agregación plaquetaria. Esta acción es irreversible. En consecuencia, las plaquetas expuestas a Clopidogrels metabolito activo se ven afectados por el resto de su vida útil (alrededor de 7 a 10 días). La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas de ADP se inhibe también mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. la inhibición dependiente de la dosis de la agregación plaquetaria puede ser visto 2 horas después de dosis orales únicas de bisulfato de clopidogrel. Las dosis repetidas de 75 mg de bisulfato de clopidogrel por día inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP en el primer día, y la inhibición alcanza el estado de equilibrio entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel promedio de inhibición observado con una dosis de 75 mg de bisulfato de clopidogrel por día fue entre 40% y 60%. La agregación plaquetaria y tiempo de hemorragia vuelven gradualmente a los valores basales después del tratamiento se interrumpe, generalmente en aproximadamente 5 días. De edad avanzada (75 años) y jóvenes sujetos sanos tenían efectos similares sobre la agregación plaquetaria. Después de dosis repetidas de 75 mg de bisulfato de clopidogrel por día, los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml / min) y (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml / min) insuficiencia renal moderada mostraron una inhibición baja (25%) de ADP agregación plaquetaria inducida. Después de repetidas dosis de 75 mg de bisulfato de clopidogrel por día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. En un pequeño estudio comparativo de hombres y mujeres, se observó una menor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en las mujeres. farmacocinética El clopidogrel es un profármaco y se metaboliza a un metabolito farmacológicamente activo y metabolitos inactivos. Después de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg por día, Clopidogrel se absorbe rápidamente. La absorción es al menos 50%, basado en la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. bisulfato de clopidogrel se puede administrar con o sin alimentos. En un estudio en sujetos sanos de sexo masculino cuando se le dio bisulfato de clopidogrel 75 mg por día con un desayuno estándar, significa la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP se redujo en menos del 9%. El metabolito activo AUC 0-24 se mantuvo sin cambios en la presencia de alimentos, mientras que hubo una disminución del 57% en metabolito activo C max. Se observaron resultados similares cuando un bisulfato de 300 mg de dosis de carga de clopidogrel se administró con un desayuno rico en grasas. El clopidogrel se metaboliza extensamente por dos rutas metabólicas principales: una mediada por esterasas y que conduce a la hidrólisis en un derivado inactivo carboxílico (85% de los metabolitos circulantes) y una mediada por múltiples enzimas del citocromo P450. Los citocromos primera oxidan clopidogrel a un metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Posteriormente el metabolismo 2-oxo-clopidogrel metabolito intermedio como resultado la formación del metabolito activo, un derivado tiol de clopidogrel. Esta vía metabólica está mediada por CYP2C19, CYP3A, CYP2B6 y CYP1A2. El metabolito activo tiol se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, inhibiendo así la agregación de plaquetas para la vida útil de la plaqueta. La Cmáx del metabolito activo es dos veces más alta después de una sola dosis de carga de 300 mg de clopidogrel, ya que es después de cuatro días de dosis de mantenimiento de 75 mg. C max se produce aproximadamente 30 a 60 minutos después de la dosificación. En el rango de dosis de 75 a 300 mg, la farmacocinética del metabolito activo se desvía de proporcionalidad de la dosis: aumento de la dosis por un factor de cuatro resultado en 2 y 2,7 ​​veces los aumentos de Cmax y AUC, respectivamente. Después de una dosis oral de 14 clopidogrel marcado con C en los seres humanos, aproximadamente el 50% de la radiactividad total se excreta en la orina y aproximadamente 46% en las heces en los 5 días después de la dosificación. Después de una dosis única, por vía oral de 75 mg, Clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La vida media del metabolito activo es de aproximadamente 30 minutos. El clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo en parte por CYP2C19. El uso concomitante de ciertos inhibidores de esta enzima en las concentraciones plasmáticas reducidas del metabolito activo de clopidogrel y una reducción en la inhibición de las plaquetas. Inhibidores de la bomba de protones (IBP) El efecto de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) en la exposición sistémica al metabolito activo de clopidogrel después de múltiples dosis de bisulfato de clopidogrel 75 mg evaluados en los estudios de interacción específicos se presenta en la Figura 1. parámetros farmacodinámicas y farmacocinéticas medidos en estos estudios mostraron que la interacción fue más alta con omeprazol y menos con dexlansoprazole. La farmacogenómica CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y el metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Clopidogrel farmacocinética del metabolito activo y efectos antiplaquetarios, medida por ex vivo ensayos de agregación plaquetaria, difieren en función del genotipo CYP2C19. variantes genéticas de otras enzimas CYP450 también pueden afectar a la formación de Clopidogrels metabolito activo. El alelo CYP2C19 * 1 corresponde al metabolismo funcional completo, mientras que el CYP2C19 * 2 y * 3 alelos no son funcionales. CYP2C19 * 2 y * 3 representan la mayoría de los alelos de función reducida en blanco (85%) y Asia (99%) metabolizadores pobres. Otros alelos asociados con el metabolismo ausente o reducida son menos frecuentes, e incluyen, pero no se limitan a, CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 y * 8. Un paciente con un mal estado metabolizador poseerá dos alelos de pérdida de función como se define anteriormente. Las frecuencias publicadas para los genotipos metabolizadores pobres del CYP2C19 son aproximadamente el 2% de los blancos, el 4% de los negros y el 14% para el chino. Existen pruebas para determinar un genotipo CYP2C19 pacientes. Un estudio cruzado en 40 sujetos sanos, 10 cada uno de los grupos de cuatro metabolizadores CYP2C19, farmacocinética y evaluado las respuestas antiagregantes utilizando 300 mg seguida de 75 mg por día y 600 mg seguida de 150 mg por día, cada uno para un total de 5 días. Disminución de la exposición metabolito activo y disminución de la inhibición de la agregación de plaquetas se observaron en los metabolizadores pobres, en comparación con los otros grupos. Cuando los metabolizadores pobres recibieron el / 150 mg régimen de 600 mg, la exposición metabolito activo y la respuesta antiplaquetaria fueron mayores que con el régimen mg 300 mg / 75 (véase la Tabla 3). Un régimen de dosis apropiado para esta población de pacientes no ha sido establecida en ensayos clínicos de resultado. Tabla 3: metabolito activo Farmacocinética y antiplaquetarios Respuestas de CYP2C19 Metabolizador Estado Los valores son la media (SD) * La inhibición de la agregación de las plaquetas con 5 mcM ADP; mayor valor indica una mayor inhibición de las plaquetas. valor más pequeño indica una mayor inhibición de las plaquetas. Algunos estudios publicados sugieren que los metabolizadores intermedios han disminuido la exposición metabolito activo y efectos antiplaquetarios disminuidos. La relación entre el genotipo CYP2C19 y el resultado del tratamiento bisulfato de clopidogrel se evaluó en un análisis retrospectivo de clopidogrel bisulfato temas tratados en CARISMA (n = 2428) y TRITON-TIMI 38 (n = 1477), y en varios estudios de cohortes publicados. En TRITON-TIMI 38 y la mayoría de los estudios de cohortes, el grupo combinado de pacientes con estado ya sea metabolizador intermedio o pobres tenían una mayor tasa de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) o trombosis del stent en comparación con los metabolizadores rápidos. En carisma y un estudio de cohortes, se observó un aumento de la tasa de eventos sólo en los metabolizadores lentos. Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad No hubo evidencia de tumorigenicidad cuando clopidogrel se administró durante 78 semanas a ratones y 104 semanas a ratas a dosis de hasta 77 mg / kg por día, lo que dio plasma exposiciones 25 veces mayor que en humanos a la dosis diaria recomendada de 75 mg. Clopidogrel no fue genotóxico en cuatro pruebas in vitro (prueba de Ames, prueba de reparación del ADN en hepatocitos de rata, ensayo de mutación de genes en fibroblastos de hámster chino, y el análisis de los cromosomas en metafase de linfocitos humanos) y en un ensayo in vivo (ensayo de micronúcleos por vía oral en ratones). Se encontró que el clopidogrel no tener ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 400 mg / kg por día (52 veces la dosis recomendada en humanos sobre una base de mg / m2). Estudios clínicos El síndrome coronario agudo El ensayo CURE incluyó 12.562 pacientes con SCA sin elevación del ST (AI o IMSEST) y la presentación de un plazo de 24 horas del inicio de la más reciente episodio de dolor o síntomas compatibles con isquemia pecho. Los pacientes debían tener cambios en el ECG compatibles con isquemia nueva (sin elevación del segmento ST) o enzimas cardíacos elevados o troponina I o T de al menos el doble del límite superior de la normalidad. La población de pacientes fue en gran parte de raza caucásica (82%) e incluyó 38% de mujeres y 52% de los pacientes de 65 años de edad. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir bisulfato de clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg una vez al día) o placebo, y fueron tratados durante un máximo de un año. Los pacientes también recibieron aspirina (75 a 325 mg una vez al día) y otras terapias estándar, tales como la heparina. No se permitió el uso de inhibidores de la glicoproteína IIb / IIIa durante tres días antes de la aleatorización. El número de pacientes que experimentaron el resultado primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) fue de 582 (9,3%) en el grupo de bisulfato tratados con clopidogrel y 719 (11,4%) en el grupo tratado con placebo, una reducción del riesgo relativo del 20% ( CI 95% de 10% a 28%; p 0,001) para el grupo tratado con bisulfato de clopidogrel (véase la Tabla 4). Tabla 4: Resultados de eventos en el análisis primario CURE * Otras terapias estándar se utilizaron en su caso. Los componentes individuales no representan un detalle de los resultados primarios y co-primaria, sino más bien el número total de sujetos que experimentan un evento durante el curso del estudio. Bisulfato de clopidogrel (+ aspirina) * (n = 6259) La mayor parte del beneficio de bisulfato de clopidogrel se produjeron en los dos primeros meses, pero la diferencia con respecto al placebo se mantuvo durante el transcurso del ensayo (hasta 12 meses) (ver Figura 2). En CURE, la utilización de bisulfato de clopidogrel se asoció con una menor incidencia de muerte CV, MI o apoplejía en poblaciones de pacientes con diferentes características, como se muestra en la Figura 3. Los beneficios asociados con bisulfato de clopidogrel fueron independientes de la utilización de otros aguda y de largo - term terapias cardiovasculares, incluyendo heparina / HBPM, inhibidores de la glicoproteína IIb intravenosa / IIIa (GP IIb / IIIa), fármacos hipolipemiantes, betabloqueantes, inhibidores de la ECA y. Se observó que la eficacia de bisulfato de clopidogrel de forma independiente de la dosis de aspirina (75 a 325 mg una vez al día). El uso de anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios no pertenecientes al estudio, y los AINEs crónicas no estaba permitido en el estudio CURE. El uso de bisulfato de clopidogrel en el ensayo CURE se asoció con una disminución en el uso de la terapia trombolítica (71 pacientes [1,1%] en el grupo de clopidogrel, 126 pacientes [2%] en el grupo placebo; reducción del riesgo relativo del 43%), y los inhibidores de la glicoproteína IIb / IIIa (369 pacientes [5,9%] en el grupo de clopidogrel, 454 pacientes [7,2%] en el grupo placebo, la reducción del riesgo relativo del 18%). El uso de bisulfato de clopidogrel en el ensayo CURE no afectó el número de pacientes tratados con CABG o PCI (con o sin colocación de stent), (2253 pacientes [36%] en el grupo de clopidogrel, 2324 pacientes [36,9%] en el grupo placebo; reducción del 4% del riesgo relativo). En los pacientes con STEMI, la seguridad y eficacia de bisulfato de clopidogrel fueron evaluados en el estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, COMMIT. COMMIT incluidos 45.852 pacientes que se presentan dentro de las 24 horas de la aparición de los síntomas de un infarto de miocardio confirmado por alteraciones del ECG (es decir, con elevación del ST, depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir bisulfato de clopidogrel (75 mg una vez al día) o placebo, en combinación con aspirina (162 mg por día), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria, lo que ocurriera primero. Los criterios de valoración primarios fueron muerte por cualquier causa y la primera aparición de reinfarto, ictus o muerte. La población incluyó un 28% mujeres, 58% menores de 70 años), 55% de los pacientes que recibieron trombolíticos, 68% que recibieron inhibidores de la ECA, y sólo el 3% que se sometieron a ICP. Como se muestra en la Tabla 5 y la Figura 4 y la Figura 5 a continuación, bisulfato de clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p = 0,029), y el riesgo relativo de la combinación de re-infarto, ictus o muerte 9% (p = 0,002). Tabla 5: Resultados del Análisis de Eventos en COMMIT * La diferencia entre el criterio de valoración combinado y la suma de la muerte + IM no mortal + ictus no mortal indica que 9 pacientes (2 clopidogrel y placebo 7) sufrieron tanto un accidente cerebrovascular no mortal y un IM no fatal. ** IM no mortal e ictus no mortal excluyen a los pacientes que fallecieron (de cualquier causa). PRESENTACIÓN / Almacenamiento y manipulación Almacenar a 20F) [ver Temperatura ambiente controlada USP]. Protegerlo de la humedad. Información para asesorar al paciente Sangría Guía del medicamento Es posible que haya nueva información. Ver en período de lactancia o un plan para amamantar. Ver Especialmente informe a su médico si está tomando: Conozca los medicamentos que toma. Ver fiebre dolor de cabeza Confusión coma carrera incautación náuseas, vómitos o diarrea Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.