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CAJA DE ADVERTENCIA HEPATOTOXICIDAD Insuficiencia hepática con resultado de muerte HA en pacientes que reciben VALPROICO ACID. La experiencia ha demostrado que los niños menores dos años de edad tienen un riesgo aumentado considerablemente DE hepatotoxicidad fatal, especialmente LOS DE ANTICONVULSIVANTES MÚLTIPLES, las personas con trastornos congénitos del metabolismo, aquellos con trastornos convulsivos grave acompañada de RETRASO MENTAL, y aquellos con enfermedad cerebral orgánica . CUANDO VALPROICO ácido se utiliza en esta población, lo que debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos. ARRIBA, este grupo de edad, experiencia en la epilepsia ha indicado que el INCIDENCIA DE HEPATOTOXICIDAD FATAL disminuye considerablemente en poblaciones más antiguas progresivamente. Estos incidentes suelen tener ocurrieron durante los primeros seis meses de tratamiento. Hepatotoxicidad grave o fatal PUEDEN PRODUCIR síntomas inespecíficos como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes con epilepsia, una pérdida de control de las crisis también puede haber. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para la aparición de estos síntomas. Pruebas de función hepática se deben realizar antes de la terapia y en intervalos frecuentes A PARTIR DE ENTONCES, especialmente durante los primeros seis meses. TERATOGENICIDAD VALPROATO pueden producir efectos TERATOGÉNICOS COMO defectos del tubo neural (por ejemplo la espina bífida). En consecuencia, la administración de ácido valproico productos en mujeres en edad fértil exigía que los beneficios de su uso sopesarse contra el riesgo de lesiones al feto. Esto es especialmente importante cuando el tratamiento de una condición reversible espontáneamente NO habitualmente asociado a lesión permanente o riesgo de muerte (por ejemplo, migraña) SE contemplado. Ver ADVERTENCIAS. INFORMACIÓN PARA PACIENTES. Un INFORMACIÓN prospecto que describe el potencial teratogénico de valproato disponible para las pacientes. PANCREATITIS Los casos de pancreatitis VITAL se han reportado en niños y adultos reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágica con una progresión rápido de los síntomas iniciales a muerte. Los casos se han reportado poco desde el primer uso así como después de varios años de uso. Pacientes y tutores deben ser advertidos de que dolor abdominal, náuseas, vómitos y / o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis QUE REQUIEREN una consulta médica inmediata. Si la pancreatitis se diagnostica, el valproato, sea ordinariamente fuera de producción. Alternativa de tratamiento para dicha afección subyacente debe iniciarse lo indicado clínicamente. (Véase Advertencias y precauciones). DESCRIPCIÓN El ácido valproico es un ácido carboxílico designado como ácido 2-propilpentanoico. También se conoce como ácido dipropylacetic. El ácido valproico tiene la siguiente estructura: El ácido valproico (pKa 4.8) tiene un peso molecular de 144 y se presenta como un líquido incoloro con un olor característico. Es ligeramente soluble en agua (1,3 mg / ml) y muy soluble en disolventes orgánicos. Valproico jarabe de ácido es un antiepiléptico para la administración oral. Cada 5 ml (una cucharadita) contiene: Ácido valproico, USP. 250 mg (como sal sódica) Alcohol. menos de 0,05% (aportado por aromas) Ingredientes Inactivos: sabor artificial de cereza, sabor a cereza salvaje artificial, sólidos de jarabe de maíz, FDC Rojo # 40, glicerina, ácido clorhídrico, azúcar líquido, metilparabeno, fosfato dibásico de potasio, propilenglicol, agua purificada, benzoato de sodio e hidróxido de sodio. El intervalo de pH está entre 7,0 y 8,0. FARMACOLOGÍA CLÍNICA farmacodinámica El ácido valproico se disocia al ion valproato en el tracto gastrointestinal. No se han establecido los mecanismos por los que el valproato ejerce sus efectos antiepilépticos. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia se relaciona con aumento de las concentraciones cerebrales de ácido gamma-aminobutírico (GABA). farmacocinética Absorción / Biodisponibilidad Las dosis orales equivalentes de productos divalproex sódico y cápsulas de ácido valproico entregan cantidades equivalentes de ión valproato sistémicamente. Aunque la tasa de absorción de ion valproato puede variar con la formulación administrada (líquido, sólido, o espolvorear), las condiciones de uso (por ejemplo en ayunas o postprandial) y el método de administración (por ejemplo, si el contenido de la cápsula se rocían en la comida o la cápsula se toma intacta), estas diferencias deben ser de importancia clínica menor en las condiciones de estado estacionario obtenidos en el uso crónico en el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, es posible que las diferencias entre los diversos productos de valproato en T max y C max podrían ser importantes en el inicio del tratamiento. Por ejemplo, en estudios de dosis única, el efecto de la alimentación tuvo una mayor influencia en la velocidad de absorción de la tableta divalproex sódico (aumento de la T max de 4 a 8 horas) que en la absorción de las cápsulas asperje divalproex sódico (aumento de Tmáx de 3,3 a 4,8 horas). Mientras que la tasa de absorción de la G. I. las vías y las fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas de valproato varían con el régimen de dosificación y formulación, la eficacia del valproato como anticonvulsivo en el uso crónico es probable que resulte afectada. La experiencia empleando regímenes de dosificación de una vez al día a cuatro veces al día, así como los estudios en modelos de epilepsia de primates que implican infusión a velocidad constante, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total (grado de absorción) es el principal determinante de control de las convulsiones y que las diferencias en las proporciones de pico plasmático a las concentraciones mínimas entre las formulaciones de valproato son intrascendentes desde un punto de vista clínico práctico. La administración conjunta de productos de valproato oral con los alimentos y la sustitución entre las diversas formulaciones de sodio y ácido valproico divalproex no debería causar problemas clínicos en el tratamiento de los pacientes con epilepsia (véase Dosis y vía de administración). No obstante, cualquier cambio en la administración de la dosis, o la adición o supresión de medicamentos concomitantes normalmente deben ir acompañadas de un estrecho seguimiento de las concentraciones plasmáticas de estado y valproato clínicos. Distribución Enlace proteico La unión a proteínas plasmáticas de valproato es dependiente de la concentración y de la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% a 40 mcg / ml a 18,5% a 130 mcg / ml. unión de valproato de proteína se reduce en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con insuficiencia renal, y en presencia de otros fármacos (por ejemplo, aspirina). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertos fármacos unidos a proteínas (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida). (Ver Precauciones Interacciones entre los Fármacos para obtener información más detallada sobre las interacciones farmacocinéticas de valproato con otros medicamentos.) Distribución del SNC Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) las concentraciones no unidas aproximadas en el plasma (aproximadamente el 10% de la concentración total). Metabolismo El valproato se metaboliza casi completamente por el hígado. En pacientes adultos en monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónido. β-oxidación mitocondrial es la otra principal vía metabólica, típicamente representa más del 40% de la dosis. Por lo general, menos del 15-20% de la dosis se elimina por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. La relación entre la concentración total de valproato dosis y es no lineal; concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, sino más bien, aumenta en menor medida debido a la unión de proteínas plasmáticas saturable. La cinética de fármaco sin unir son lineales. Eliminación La media de eliminación del plasma y el volumen de distribución del valproato total de son 0,56 l / h / 1,73 m 2 y 11 l / 1,73 m 2, respectivamente. aclaramiento plasmático y el volumen de distribución del valproato libre media son 4,6 l / h / 1,73 m 2 y 92 L / 1,73 m 2. Media semivida terminal para la monoterapia con valproato varió de 9 a 16 horas después de regímenes de dosificación oral de 250 a 1000 mg . Las estimaciones citadas se aplican principalmente a los pacientes que no están tomando medicamentos que afectan los sistemas de enzimas hepáticas metabolizadoras. Por ejemplo, los pacientes que toman fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) y despejará el valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en el aclaramiento valproato, el monitoreo de las concentraciones antiepilépticos debe intensificarse cada vez que se introducen o se retiran antiepilépticos concomitantes. Poblaciones especiales Efecto de la edad Los recién nacidos Los niños dentro de los dos primeros meses de vida tienen una marcada disminución de la capacidad para eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y adultos. Este es un resultado de aclaramiento reducido (tal vez debido a la demora en el desarrollo de glucuronosyltransferase y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación de valproato), así como el aumento de volumen de distribución (en parte debido a la disminución de la unión a proteínas de plasma). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños menores de 10 días osciló entre 10 a 67 horas en comparación con una gama de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses. Niños Los pacientes pediátricos (es decir, entre 3 meses y 10 años) tienen espacios libres 50% superiores expresados en peso (es decir, ml / min / kg) que los adultos. Mayores de 10 años, los niños tienen parámetros farmacocinéticos que se aproximan a las de los adultos. Mayor La capacidad de los pacientes de edad avanzada (rango de edad: 68 a 89 años) para eliminar el valproato ha demostrado ser reducido en comparación con adultos más jóvenes (rango de edad: 22 a 26). aclaramiento intrínseco se reduce en un 39%; la fracción libre se incrementa en un 44%. En consecuencia, la dosis inicial debe ser reducida en los ancianos. (Ver Dosis y vía de administración). Efecto de Género No hay diferencias en el aclaramiento de la superficie corporal sin unir entre machos y hembras (4.80.07 l / h por 1,73 m 2. respectivamente) ajustados. Efecto de la Raza No se han estudiado los efectos de la raza en la cinética de valproato. Efecto de la enfermedad Enfermedad del higado (Véase el recuadro de advertencia. CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS.). enfermedad hepática deteriora la capacidad para eliminar el valproato. En un estudio, el pase de valproato libre se redujo en un 50% en 7 pacientes con cirrosis y un 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda, en comparación con 6 sujetos sanos. En ese estudio, la vida media del valproato se incrementó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también se asocia con concentraciones disminución de la albúmina y fracciones no unidas más grandes (2-2,6 veces mayor) de valproato. De acuerdo con ello, el control de las concentraciones totales puede ser engañosa ya que las concentraciones libres pueden elevarse sustancialmente en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecen ser normales. Enfermedad renal Una ligera reducción (27%) en la depuración del valproato no unido se ha reportado en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina por lo tanto, el seguimiento de las concentraciones totales pueden ser engañosos. Los niveles plasmáticos y Eficacia clínica La relación entre la concentración plasmática y la respuesta clínica no está bien documentada. Un factor que contribuye es la no lineal, dependiente de la concentración de proteína de unión de valproato que afecta al aclaramiento del fármaco. Por lo tanto, el seguimiento de valproato total en suero no puede proporcionar un índice fiable de las especies de valproato bioactivos. Por ejemplo, como unión de la proteína de plasma de valproato es dependiente de la concentración, la fracción libre aumenta de aproximadamente 10% a 40 mcg / ml a 18,5% en 130 mcg / mL. Superior a fracciones libres esperados se producen en las personas de edad, en pacientes hiperlipidémicos, y en pacientes con enfermedades hepáticas y renales. Epilepsia El rango terapéutico se considera generalmente que los de 50 a 100 mcg / mL de valproato total, aunque algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas. Ensayos clínicos Los estudios descritos en la siguiente sección se realizaron utilizando comprimidos de divalproex sódico. Epilepsia La eficacia de divalproex sódico en la reducción de la incidencia de las crisis parciales complejas (CPS) que se producen de forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis se estableció en dos ensayos controlados. En uno, multiclinic, controlado con placebo que emplea un diseño de complemento (terapia adyuvante), 144 pacientes que continuaron sufriendo ocho o más CPS por cada 8 semanas durante un periodo de 8 semanas de monoterapia con dosis de carbamazepina o fenitoína suficiente para asegurar el plasma concentraciones dentro del fueron aleatorizados para recibir, además de la droga antiepiléptica originales (DEA), ya sea divalproex sódico o placebo. los pacientes asignados al azar debían ser seguidas por un total de 16 semanas. En la siguiente tabla se presentan las conclusiones. Terapia adyuvante Estudio La mediana de incidencia de CPS por 8 semanas La Figura 1 presenta la proporción de pacientes (eje X), cuyo porcentaje de reducción del valor inicial en las tasas de convulsiones parciales complejas fue al menos tan grande como la que se indica en el eje Y en el estudio tratamiento adyuvante. Un porcentaje de reducción positivo indica una mejora (es decir, una disminución de la frecuencia de las crisis), mientras que un porcentaje de reducción negativo indica empeoramiento. Así, en una pantalla de este tipo, la curva para un tratamiento efectivo se desplaza a la izquierda de la curva para el placebo. Esta figura muestra que la proporción de pacientes que alcanzaron un nivel particular de mejora fue consistentemente más altos de divalproex sódico que para el placebo. Por ejemplo, el 45% de los pacientes tratados con divalproex sódico tuvo una reducción ≥ 50% en la tasa de convulsiones parciales complejas en comparación con el 23% de los pacientes tratados con placebo. El segundo estudio evaluó la capacidad de divalproex de sodio para reducir la incidencia de CPS cuando se administra como único AED. El estudio comparó la incidencia de CPS entre los pacientes asignados al azar a cualquiera de un brazo de alta o baja dosis de tratamiento. Los pacientes se clasificaron para la entrada en la fase de comparación aleatoria de este estudio sólo si 1) continuaron experimentar 2 o más CPS por 4 semanas durante 8 a 12 semanas de largo plazo de la monoterapia con dosis adecuadas de un AED (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona) y 2) que hicieron una transición exitosa durante un intervalo de dos semanas a divalproex sódico. Los pacientes que entran en la fase de azar fueron llevados a su dosis objetivo asignado, disminuyeron gradualmente los concomitante AED y seguido por un intervalo tan largo como 22 semanas. Menos de 50% de los pacientes asignados al azar, sin embargo, completaron el estudio. En los pacientes convertidos a la monoterapia con valproato de sodio, las concentraciones de valproato totales medias durante la monoterapia fueron de 71 y 123 mcg / ml en la dosis baja y los grupos de dosis altas, respectivamente. En la siguiente tabla se presentan los resultados para todos los pacientes aleatorizados que tenían al menos una evaluación después de la aleatorización. La mediana de la monoterapia Estudio Incidencia de CPS por 8 semanas Número de pacientes La Figura 2 presenta la proporción de pacientes (eje X), cuyo porcentaje de reducción del valor inicial en las tasas de convulsiones parciales complejas fue al menos tan grande como la que se indica en el eje Y en el estudio de monoterapia. Un porcentaje de reducción positivo indica una mejora (es decir, una disminución de la frecuencia de las crisis), mientras que un porcentaje de reducción negativo indica empeoramiento. Así, en una pantalla de este tipo, la curva para un tratamiento más eficaz se desplaza a la izquierda de la curva para un tratamiento menos eficaz. Esta figura muestra que la proporción de pacientes que alcanzaron un determinado nivel de reducción fue consistentemente más altos para alta dosis divalproex sódico que para la dosis baja en sodio divalproex. Por ejemplo, cuando se cambia de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona monoterapia a dosis alta monoterapia con valproato de sodio, 63% de los pacientes experimentaron ningún cambio o una reducción en las tasas de convulsiones parciales complejas en comparación con el 54% de los pacientes que recibieron dosis bajas de sodio divalproex. INDICACIONES Y USO Jarabe de ácido valproico (Solución Oral de Ácido valproico, USP) está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que se producen ya sea de forma aislada o en asociación con otros tipos de convulsiones. Jarabe de ácido valproico (Solución Oral de Ácido valproico, USP) está indicado para su uso como terapia única y adyuvante en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas, y como terapia adyuvante en pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen las crisis de ausencia. ausencia simple se define como muy breve opacidad del sensorio o pérdida de la conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. ausencia complejo es el término que se utiliza cuando otros signos están también presentes. Ver ADVERTENCIAS PARA declaración en relación con disfunción hepática mortal. CONTRAINDICACIONES VALPROICO ácido No debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática enfermedad o disfunción hepática significativa. El ácido valproico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. El ácido valproico está contraindicado en pacientes con trastornos del ciclo de la urea conocidos (ver Advertencias). ADVERTENCIAS hepatotoxicidad insuficiencia hepática con resultado de muerte se ha producido en los pacientes que recibieron ácido valproico. Estos incidentes se han producido por lo general durante los primeros seis meses de tratamiento. hepatotoxicidad grave o mortal puede estar precedida por síntomas no específicos como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes con epilepsia, también se puede producir una pérdida de control de las convulsiones. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para la aparición de estos síntomas. pruebas de función hepática se deben realizar antes de la terapia y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los proveedores de salud no se debe depender totalmente de la bioquímica sérica ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deben tener en cuenta los resultados de la historia clínica provisional cuidadosa y un examen físico. Debe tenerse precaución cuando se administra ácido valproico a los pacientes con una historia previa de enfermedad hepática. Los pacientes tratados con anticonvulsivantes múltiples, los niños, las personas con trastornos metabólicos congénitos, las personas con trastornos convulsivos graves acompañado de retraso mental, y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar particularmente en riesgo. La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando el ácido valproico se usa en este grupo de pacientes, lo que debe utilizarse con extrema precaución y como agente único. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. El fármaco debe suspenderse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, presunta o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la interrupción del fármaco. Uso en el Embarazo VALPROATO pueden producir efectos teratogénicos. Los datos sugieren que hay una incidencia MAYOR de Malformaciones Congénitas RELACIONADOS CON EL USO DE VALPROATO POR mujeres con trastornos de convulsiones durante el embarazo en comparación con el INCIDENCIA en mujeres con trastornos convulsivos que no utilizan fármacos antiepilépticos durante el embarazo, LA INCIDENCIA en mujeres con trastornos convulsivos que utilizan otros fármacos antiepilépticos, y la incidencia Antecedentes para la población general. POR LO TANTO, el valproato se debe considerar para mujeres en edad fértil sólo después que los riesgos hayan sido ampliamente discutido con el paciente y sopesarse frente a los beneficios potenciales del tratamiento. Hay informes múltiple en la literatura clínica que indican el uso de fármacos antiepilépticos DURANTE embarazo da lugar a una incidencia MAYOR de Malformaciones Congénitas en la descendencia. Los fármacos antiepilépticos, INCLUYENDO valproato, se debe administrar a mujeres en edad fértil sólo si son claramente demostrado ser esencial en la gestión de su condición médica. Los fármacos antiepilépticos, no deben interrumpirse abruptamente en pacientes en los que se administra el medicamento para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar el estado epiléptico con hipoxia concurrente y riesgo para la vida. En casos individuales en los que la gravedad y la frecuencia del trastorno convulsivo son tales que la eliminación del medicamento no representa una amenaza grave para el paciente, la interrupción de la droga puede ser considerada antes de y durante el embarazo, aunque no se puede decir con toda confianza que incluso convulsiones menores no suponen un riesgo para el desarrollo del embrión o feto. datos humana Malformaciones congénitas El Registro de embarazos de América del Norte que toman fármacos antiepilépticos reportó 16 casos de malformaciones congénitas entre la descendencia de 149 mujeres con epilepsia que fueron expuestos a la monoterapia con ácido valproico durante el primer trimestre del embarazo a dosis de aproximadamente 1.000 mg por día, para una tasa de prevalencia del 10,7% (95% Cl 6,3% -16,9%). Tres de los 149 descendientes (2%) tenían defectos del tubo neural y 6 de la 149 (4%) tenían malformaciones menos graves. Entre las mujeres epilépticas que fueron expuestos a otras monoterapias de fármacos antiepilépticos durante el embarazo (1.048 pacientes) la tasa de malformaciones fue de 2,9% (IC del 95% 2.0% a 4.1%). Hubo un aumento de 4 veces en las malformaciones congénitas entre los recién nacidos de madres con ácido valproico expuesta en comparación con los tratados con otros antiepilépticos monoterapias como un grupo (OR 4,0; IC del 95% 2.1 a 7.4). Este aumento del riesgo no refleja una comparación versus cualquier fármaco antiepiléptico específica, pero el riesgo frente al grupo heterogéneo de todas las otras monoterapias de fármacos antiepilépticos combinados. Se espera que el aumento del riesgo teratogénico de ácido valproico en mujeres con epilepsia que se refleja en un aumento del riesgo en otras indicaciones (por ejemplo migraña o trastorno bipolar). La asociación más fuerte MATERNAL DE USO VALPROATO CON MALFORMACIONES CONGÉNITAS ES defectos del tubo neural (como se discute bajo el subtítulo siguiente). Sin embargo, otras anomalías congénitas (defectos craneofaciales POR EJEMPLO, CARDIOVASCULAR MALFORMACIONES y anomalías que implican sistemas CUERPO Varios), compatibles e incompatibles con la vida, se han reportado. Suficientes datos para determinar la incidencia de estas ANOMALÍAS CONGÉNITAS no está disponible. Defectos del tubo neural La incidencia de defectos del tubo neural en el feto está aumentado en las madres que reciben valproato durante el primer trimestre del embarazo. Los Centros para el CONTROL DE ENFERMEDADES (CDC) ha estimado el riesgo de ácido valproico mujeres expuestas tener hijos con espina bífida que sea aproximadamente de 1 a 2%. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) estima el riesgo POBLACIÓN GENERAL PARA CONGÉNITO defectos del tubo neural AS 0,14% a 0,2%. Las pruebas para detectar tubo neural y otros defectos utilizando procedimientos aceptados actuales debe considerarse como una parte de la atención prenatal de rutina en mujeres embarazadas que reciben valproato. La evidencia sugiere que las mujeres embarazadas que reciben suplementos de ácido fólico pueden estar en menor riesgo de defectos congénitos del tubo neural en su descendencia en comparación con las mujeres embarazadas no recibieron ácido fólico. Si el riesgo de defectos del tubo neural en los hijos de mujeres que reciben valproato específicamente se reduce a la suplementación con ácido fólico es desconocido. DIETA suplementación con ácido fólico tanto antes y durante el embarazo deben funcionar RECOMIENDA PACIENTES piensan quedarse embarazadas. Otros efectos adversos en el embarazo Los pacientes que toman valproato puede desarrollar trastornos de la coagulación (ver precauciones y advertencias generales -). Un paciente que había FIBRINÓGENO baja cuando se toman anticonvulsivos múltiple que incluye valproato dio a luz a un bebé con Afibrinogenemia OMS murió como consecuencia de la hemorragia. SI valproato se usa en el embarazo, los parámetros CLOTTING deben ser controlados cuidadosamente. Los pacientes que toman valproato puede desarrollar insuficiencia hepática (ver ADVERTENCIAS - HEPATOTOXICIDAD Y CAJA DE ADVERTENCIA). FALLOS hepática mortal, en un recién nacido Y en un bebé, se han reportado después del uso materno de valproato durante el embarazo. datos para Animales Los estudios en animales han demostrado efectos teratogénicos inducidos por valproato. El aumento de las frecuencias de malformaciones, así como retraso del crecimiento intrauterino y la muerte, se han observado en ratones, ratas, conejos y monos después de la exposición prenatal al valproato. Las malformaciones del sistema esquelético son las anormalidades estructurales más comunes producidos en animales de experimentación, pero los defectos de cierre del tubo neural se han observado en los ratones expuestos a concentraciones de valproato en plasma materno superiores a 230 mcg / ml (2,3 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos) durante períodos susceptibles de desarrollo embrionario. La administración de una dosis oral de 200 mg / kg / día o mayor (50% de la dosis diaria humana máxima o mayor en un mg / m2) a ratas preñadas durante la organogénesis producido malformaciones (esquelético, cardiaco, y urogenitales) y crecimiento el retraso en la descendencia. Estas dosis resultaron en niveles de valproato plasma materno de pico de aproximadamente 340 mcg / ml o más (3,4 veces el límite superior del rango terapéutico humano o mayor). déficit de comportamiento se han reportado en las crías de ratas que recibieron una dosis de 200 mg / kg / día durante la mayor parte del embarazo. Una dosis oral de 350 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la dosis diaria máxima en humanos en mg / m2) produce malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante la organogénesis. malformaciones esqueléticas, retraso del crecimiento, y la muerte se observaron en monos rhesus después de la administración de una dosis oral de 200 mg / kg / día (equivalente a la dosis diaria máxima en humanos en base a mg / m 2) durante la organogénesis. Esta dosis resultó en niveles de valproato plasma materno de pico de aproximadamente 280 mcg / ml (2,8 veces el límite superior del rango terapéutico humano). pancreatitis Los casos de pancreatitis que amenazan la vida han sido reportados en niños y adultos que reciben valproato. Algunos de los casos han sido descritos como hemorrágica con rápida progresión de los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos han ocurrido poco después de su uso inicial, así como después de varios años de uso. La tasa sobre la base de los casos reportados superior a la esperada en la población general y se han dado casos en los que la pancreatitis se repiten después de la reexposición con valproato. En los ensayos clínicos, hubo 2 casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes, lo que representa 1.044 años-paciente experiencia. Los pacientes y tutores deben ser advertidos de que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y / o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren una consulta médica inmediata. Si se diagnostica la pancreatitis, valproato ordinariamente debe interrumpirse. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente debe iniciarse tan clínicamente indicado (véase el recuadro de advertencia). Trastornos del ciclo de la urea (UCD) El ácido valproico está contraindicado en pacientes con trastornos del ciclo de la urea conocidas. encefalopatía hiperamonémica, a veces mortal, se ha reportado después de iniciar la terapia con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco comunes, en particular la deficiencia de la ornitina. Antes del inicio del tratamiento con valproato, la evaluación de la UCD se debe considerar en los siguientes pacientes: (1) los que tienen antecedentes de encefalopatía inexplicable o coma, encefalopatía asociada con una carga de proteína, relacionada con el embarazo o encefalopatía post-parto, retraso mental inexplicable, o la historia de amoniaco en plasma elevado o glutamina; (2) los que tienen vómitos cíclicos y letargo, irritabilidad extrema episódica, ataxia, BUN baja, o la evitación de proteínas; (3) los que tienen una historia familiar de UCD o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (particularmente varones); (4) las de otros signos o síntomas de la UCD. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato debe recibir un tratamiento rápido (incluida la suspensión de la terapia con valproato) y ser evaluados para los trastornos del ciclo de la urea subyacente (véase Contraindicaciones y Precauciones). Conductas e ideas suicidas Los fármacos antiepilépticos (FAE), incluyendo el ácido valproico, aumentan el riesgo de pensamientos o conductas suicidas en pacientes que toman estos fármacos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con AED para cualquier indicación deben ser monitorizados para detectar la aparición o el empeoramiento de la depresión, pensamientos suicidas o comportamiento, y / o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento. análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (monoterapia y terapia complementaria) de 11 fármacos antiepilépticos diferentes mostraron que los pacientes asignados al azar a uno de los fármacos antiepilépticos tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado 1,8, IC del 95%: 1.2, 2.7) de suicidio pensamiento o comportamiento en comparación con los pacientes asignados al azar a placebo. En estos ensayos, que tuvieron una duración media del tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada de comportamiento o ideas suicidas entre 27,863 pacientes tratados con AED fue de 0,43%, frente al 0,24% entre los 16.029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamientos suicidas o comportamiento por cada 530 pacientes tratados. Había cuatro suicidios en pacientes tratados con el fármaco en los ensayos y ninguno en los pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño como para permitir cualquier conclusión sobre el efecto del fármaco sobre el suicidio. Se observó el aumento del riesgo de pensamientos o conductas suicidas con AED tan pronto como una semana después de iniciar el tratamiento farmacológico con fármacos antiepilépticos y persistió durante la duración del tratamiento evaluado. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de 24 semanas, el riesgo de pensamientos o conductas suicidas más allá de 24 semanas no puede ser evaluada. El riesgo de pensamientos o conductas suicidas fue generalmente consistente entre los fármacos según los datos analizados. El hallazgo de un aumento del riesgo con FAE de diferentes mecanismos de acción y en toda una serie de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los AED utilizados para ninguna indicación. El riesgo no varió sustancialmente por edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados. La Tabla 1 muestra el riesgo absoluto y relativo de indicación para todos los AED evaluados. Tabla 1. Riesgo por indicación de fármacos antiepilépticos en el análisis agrupado Placebo Pacientes con eventos cada 1000 pacientes Los pacientes de algún medicamento con eventos cada 1000 pacientes El riesgo relativo de pensamientos o conductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos de la epilepsia que en los ensayos clínicos de las enfermedades psiquiátricas o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y afecciones psiquiátricas. Cualquiera que esté considerando la prescripción de ácido valproico o cualquier otro AED debe equilibrar el riesgo de pensamientos o conductas suicidas, con el riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben fármacos antiepilépticos están asociadas con morbilidad y mortalidad y un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de pensamientos suicidas y comportamiento surgen durante el tratamiento, el médico debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionado con la enfermedad que se está tratando. Los pacientes, sus cuidadores y familias deben ser informados de que los AED aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta a la aparición o el empeoramiento de los signos y síntomas de la depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento o la aparición de pensamientos suicidas, comportamiento, o pensamientos de autolesión. Las conductas preocupantes deben ser reportados inmediatamente a los proveedores de salud. Interacción con antibióticos carbapenem antibióticos carbapenem (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones de ácido valproico en suero a niveles sub-terapéuticos, lo que resulta en la pérdida de control de las convulsiones. Las concentraciones de ácido valproico en suero deben monitorizarse con frecuencia después de iniciar el tratamiento carbapenem. trombocitopenia PRECAUCIONES pancreatitis hiperamonemia General Información para los pacientes Interacciones con la drogas Aspirina La rifampicina haloperidol etosuximida fenobarbital El topiramato La warfarina zidovudina La clozapina Litio Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad carcinogénesis Fertilidad El embarazo Las madres lactantes uso pediátrico uso geriátrico REACCIONES ADVERSAS SOBREDOSIS DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN La dosis se debe aumentar en un 5 a 10 mg / kg / semana para lograr una respuesta clínica óptima. La dosis se debe aumentar en un 5 a 10 mg / kg / semana para lograr una respuesta clínica óptima. La dosis se puede incrementar en un 5 a 10 mg / kg / semana para alcanzar la respuesta clínica óptima. La dosis máxima recomendada es de 60 mg / kg / día. SOLDADO AMERICANO. Irritacion CÓMO SUMINISTRADO Almacenar a 20F) [Ver Temperatura ambiente controlada USP]. Guía de medicamentos
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